基因1型 无IFN的方案1 ● 基因1型HCV感染患者可应用sofosbuvir(400 mg)和ledipasvir(90 mg)无IFN的固定剂量联合方案治疗,每日服用一次单片药物(A1) ● 无肝硬化的患者,包括初治和经治患者,应采用这一固定剂量联合方案治疗12周,不应用利巴韦林(A1) ●对于无肝硬化的初治患者,如果基线时HCV RNA水平低于6×106(6.8 Log)IU/mL,治疗可缩短至8周。在等待表明该范围内HCV RNA测定水平的准确性价值以及现实确认8周治疗足以获得较高的SVR率之际,对此应加以谨慎,特别是对于F3期纤维化的患者(B1) ● 代偿期肝硬化患者,包括初治和经治患者,应采用这一固定剂量联合方案治疗12周,每日应用基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(A1) ●禁忌应用利巴韦林或对利巴韦林耐受性差的代偿期肝硬化患者,应接受固定剂量的sofosbuvir和ledipasvir联合方案治疗24周,不应用利巴韦林(B1) ●对于代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答的预测因素,诸如血小板计数<75 ×103/μl的患者,应用固定剂量的sofosbuvir和ledipasvir及利巴韦林联合方案治疗,可延长至24周(B2)基因1型 无IFN的方案2 ● 基因1型HCV感染患者可应用ombitasvir(75 mg)、paritaprevir(12.5 mg)和ritonavir(50 mg)单片药物(2片,每日一次,随食物服用)以及dasabuvir(250 mg)(1片,每日2次)的无IFN的固定剂量联合方案治疗(A1) ●无肝硬化的1b亚型感染患者应接受这一联合方案治疗12周,不应用利巴韦林(A1) ● 有肝硬化的1b亚型感染患者应接受这一联合方案治疗12周,每日应用基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(A1) ●无肝硬化的1a亚型感染患者应接受这一联合方案,治疗12周,每日应用基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(A1) ●有肝硬化的1a亚型感染患者应接受这一联合方案,治疗24周,每日应用基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(A1)基因1型 无IFN的方案3 ● 基因1型HCV感染患者可应用每日sofosbuvir(400 mg)和每日simeprevir(150 mg)的无IFN的联合方案,治疗12周(A1) ● 对于肝硬化患者,基于应用无IFN的其他联合方案的数据,推荐加用每日基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(B1) ● 对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者,必须考虑将治疗时间延长至24周(B1)基因1型 无IFN的方案4 ●基因1型HCV感染患者可应用每日sofosbuvir(400 mg)和每日daclatasvir (60 mg)的无IFN的联合方案,治疗12周(A1) ●对于肝硬化患者,基于应用无IFN的其他联合方案的数据,推荐加用每日基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)(B1) ● 对于禁忌应用利巴韦林的肝硬化患者,必须考虑将治疗时间延长至24周(B1)
基因1型HCV感染的治疗 2015年,有6种治疗方案可用于基因1型HCV感染患者,包括2种包含IFN的方案和4种无IFN的方案。不应将sofosbuvir和利巴韦林联合方案用于基因1型HCV感染患者,在所推荐的方案均不能应用的情况下,根据之前的EASL临床实践指南,对于对聚乙二醇干扰素(PegIFN)-α和利巴韦林二联或PegIFN-α、利巴韦林和特拉泼维(telaprevir)或波赛泼维(boceprevir)三联方案可能发生应答的经选择的患者,这些方案仍然可以接受,直至新型直接作用抗病毒药物(DAAs)可以应用并且负担得起。基因1型 包含IFN的方案1 ●基因1型HCV感染患者可应用每周PegIFN-α、每日基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)和每日sofosbuvir(400 mg/d)的联合方案,治疗12周(A1)基因1型 包含IFN的方案2 ●基因1型HCV感染患者可应用每周PegIFN-α、每日基于体重的利巴韦林(<75 kg或≥75 kg的患者分别为1000或1200 mg/d)和每日simeprevir(150 mg/d)的联合方案治疗(A1) ● 经人群测序(直接序列分析)评估,对于在基线时NS3蛋白酶序列检出Q80K替换的基因1a亚型感染患者,不推荐该联合方案(A1) ● Simeprevir应与PegIFN-α和利巴韦林联合应用12周,然后,对于初治和之前复发的患者,包括肝硬化患者,应单独应用Peg IFN-α和利巴韦林治疗额外12周(总疗程24周),对于之前部分应答或无应答者,包括肝硬化患者,应治疗额外36周(总疗程48周)(B1) ● 应监测治疗时的HCV RNA水平,如果治疗第4周、12周或24周时的HCV RNA水平≥25 IU/mL,应停止治疗(A2)
●治疗目标为治愈HCV感染,以预防肝硬化、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)、严重的肝外表现和死亡(A1) ●治疗终点为治疗结束后12周(SVR12)和24周(SVR24)时,采用灵敏的方法检测不出HCV RNA(≤15 IU/mL)(即持续病毒学应答,SVR)(A1) ● 对于进展期纤维化和肝硬化患者,清除HCV可降低失代偿的发生率,并且虽然不能完全消除、但可以降低HCC的风险,对这些患者应继续进行HCC的监测(A1) ● 对于失代偿期肝硬化患者,清除HCV可减少对肝移植的需要,尚不清楚清除HCV是否影响这些患者的中、长期生存率(B2)治疗的适应症:哪些患者需要治疗? ● HCV所致代偿期或失代偿期慢性肝病的所有初治和经治患者均应考虑治疗(A1) ●应优先治疗显著肝纤维化或肝硬化(METAVIR评分F3~F4)患者(A1) ● 失代偿期肝硬化(Child-Pugh B或C级)患者应接受无干扰素(IFN)方案的紧急治疗(A1) ● 对于中度纤维化(METAVIR评分F2)患者,治疗是合理的(A2) ● 对于无或病情轻微(METAVIR评分F0~F1)并且没有诸如HCV相关性混合型冷球蛋白血症有关的症状性血管炎、HCV免疫复合物相关性肾病或非霍奇金B细胞淋巴瘤等肝外表现的患者,可以个体化确定治疗的适应症和时机(B1) ● 对于由非肝脏相关并存病所致预期寿命有限的患者,不推荐治疗(B1)
成分ledipasvir 90 毫克//sofosbuvir 400毫克 性状桔黄色片剂。适应症用于成人慢性1型丙肝治疗。同时,对于18岁以下病人的用药安全性和效果不确定。规格复方片剂,单片含 90 毫克 ledipasvir和400 毫克sofosbuvir。用法用量⑴ 推荐剂量:1片(90 毫克 ledipasvir和400 毫克sofosbuvir)口服,每天1次。⑵ 推荐治疗时间:⒈未治疗过有或无肝硬化:12周⒉经历治疗无肝硬化:12周 ⒊经历治疗有肝硬化:24周*对有严重肾受损或肾病终末期患者需调整剂量。不良反应用HARVONI治疗共8,12,或24周观察到最常见不良反应(发生率大于或等于10%,所有级别)是疲乏和头痛。禁忌本药避免和多种其他药物同时服用。在看病时,患者须将自己正在服用的药物和医生讲清楚,避免药物交叉反应,影响疗效。以下只列出部分药物,详情咨询专家,查询药物说明或联系Gilead公司。含氧化镁/铝的抗酸药,如果必须服用,需间隔4小时。 carbamazepine (Carbatrol, Epitol, Equetro, Tegretol) digoxin (Lanoxin) efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (ATRIPLA) evitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate (STRIBILD) 治疗胃酸,胃溃疡等药物 如 nizatidine(Axid), famotidine (Pepcid AC), cimetidine (Tagamet), ranitidine (Zantac),esomeprazole (Nexium), lansoprazole (Prevacid), omeprazole (Prilosec), rabeprazole (Aciphex), or pantoprazole (Protonix)
慢性乙肝患者接受了乙肝抗病毒治疗大多数人病毒控制,病情稳定。由于抗乙肝病毒药不能完全清除细胞内乙肝病毒,一旦停药后,病毒开始复制导致慢性乙肝复发。各种核苷(酸)类药物均存在停药复发的情况,停药后病毒学复发率一般在60%-80%左右。 虽然乙肝抗病毒治疗存在停药复发问题,但其依然是乙肝治疗的关键。相关研究证实:目前在中国上市的4种口服抗病毒药物,停药后复发比率相当。如何对这部分庞大而特殊的人群给出针对性的治疗策略已经成为临床专家对经治复发慢性乙肝患者加强再治疗管理。再治疗指征评估 停药的患者应密切监测一旦出现病毒学复发,即使ALT/AST正常,也应当尽早再次抗病毒治疗。因为早治疗的患者能更早取得病毒学应答,防止临床复发和加重肝功能损害。个体化用药 再治疗的用药选择也应根据停药前的应答情况而定。对于应答好、达到停药标准停药复发的患者可以再次选用原有药物治疗,可能仍能取得与初次治疗同样的效果。当然也可选择耐药位点不同的药物联合治疗或选用更强效的抗病毒药物,以保证更快抑制病毒复制,防止耐药发生。对于临床复发的患者,如ALT明显升高,升高达5倍正常值上限的年青患者也可选用干扰素治疗。对于停药前抗病毒治疗应答不佳或被动停药患者,最好选用联合抗病毒治疗或选用更强效抗病毒药物治疗。密切监测 对于复发再治疗的患者应当严密监测,监测频率应当比初次治疗的患者更高,建议前6个月每月1次,直至取得病毒学应答,此后每3个月1次。监测指标包括HBV DNA、ALT/AST,HBeAg水平。应采用国际公认的检测试剂和方法,特别是HBVDNA和HBeAg/抗-HBeAg抗体、HBsAg的定量检测。停药复发的患者再治疗应当维持长期治疗。
药物性肝损伤(DILI)诊断是临床极具挑战性的难题,特异质性DILI尤为如此。目前DILI诊断的基本策略是根据患者病史、实验室检查、影像学检查和肝组织学检查等进行排除性诊断。 为规范DILI诊断、评估和处理,美国胃肠病学会(ACG)于7月刊发全球首个DILI临床实践指南。可疑肝细胞型(R值≥5)或混合型(2<R值<5)DILI筛查 应通过标准血清学和HCV RNA检测排除急性病毒性肝炎(甲、乙和丙型)和自身免疫性肝炎(强烈推荐,极低水平证据)。 由于现有商品化检测的性能特征尚不清楚,因此不推荐抗-HEV IgM检测。然而,在临床高度可疑情况下(如近期病毒流行区旅行),应考虑使用抗-HEVIgM检测(有条件推荐,极低水平证据)。 如果典型病毒性肝炎被排除,或者不典型淋巴细胞增多、淋巴结病等临床特征提示相关病因,则应进行急性CMV、EBV和HSV感染检测(强烈推荐,极低水平证据)。 当临床适宜时,应考虑肝豆状核变性和巴德-基亚里综合征的诊断(强烈推荐,低水平证据)。可疑胆汁淤积型(R值≤2)DILI筛查建议 在所有病例中均应实施腹部影像学检查(超声或CT扫描),以排除胆道病变和明确浸润范围(强烈推荐,低水平证据)。应将原发性胆汁性肝硬化血清学检测限定于腹部影像学无明显胆道病变征象的患者(强烈推荐,低水平证据)。 内镜逆行胆管造影应限定应用于常规影像学无法排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎或胰胆管恶性肿瘤患者(强烈推荐,极低水平证据)。肝脏活检推荐建议 如果自身免疫性肝炎仍为可能病因且预期行免疫抑制治疗时,应考虑行肝脏活检(强烈推荐,低水平证据)。下列4种情况应考虑行肝脏活检。①尽管停用可疑药物,但肝脏生化指标仍不断升高或出现肝功能恶化征象(强烈推荐,极低水平证据);②尽管停用可疑药物,但在肝细胞型DILI起病后30~60天时ALT峰值水平降低幅度<50%< font="">,或在胆汁淤积型DILI起病后180天时ALT峰值水平降低幅度<50%< font="">(有条件推荐,极低水平证据);③DILI存在所涉及药物继续应用或再次暴露的可疑情况(强烈推荐,极低水平证据);④如果肝脏生化指标异常持续180天以上,则应该利用肝脏活检评估是否存在慢性肝病或慢性DILI(有条件推荐,极低水平证据)。处理建议 强烈反对再次暴露于既往可能导致肝毒性的药物,尤其是在初始肝损伤与转氨酶显着升高相关的情况[如肝酶>5×ULN、海氏(Hy’s)法则或黄疸](强烈推荐,低水平证据)。 在伴有可疑DILI的个体中,应迅速停用可疑药物,尤其在肝脏生化指标迅速升高或存在肝功能障碍时(强烈推荐,低水平证据)。 对于伴或不伴ALF的特异质性DILI,目前无确定的治疗方法。然而,在伴有早期ALF的成人患者中,可考虑应用NAC,原因在于其具有良好的安全性以及对早期昏迷期患者有疗效的证据(有条件推荐,低水平证据)。对于严重DILI导致ALF的儿童患者,不推荐应用NAC(强烈推荐,低水平证据)。应鼓励患者向接诊医务人员报告HDS应用情况,并且接诊医生应提醒患者营养品的安全性和有效性评估无处方药严格(强烈推荐,低水平证据)。DILI诊断方法同样适用于诊断可疑HDS肝毒性反应。后者是另外一种必须通过详细病史、适宜实验室检测和肝胆影像学检查加以排除的肝损伤。当排除其他病因时,HDS肝毒性反应诊断可在近期应用HDS的情况下得到可靠诊断(强烈推荐,低水平证据)。可疑HDS肝毒性反应患者应停用所有HDS肝毒性药物,并监测肝损伤的缓解情况(强烈推荐,低水平证据)。在CLD患者中诊断DILI,需要持高度可疑态度,并且应排除其他更为常见的急性肝损伤病因,其中包括潜在肝脏疾病暴发(强烈推荐,低水平证据)。在CLD患者中应用潜在肝毒性药物,应根据患者病情平衡治疗的利弊,进而做出决定(强烈推荐,低水平证据)。对已知CLD患者开具潜在肝毒性药物时,目前尚无资料推荐特异性肝脏生化指标监测计划,来自于药品说明书的信息往往不完整或无益。医务人员应建议患者迅速报告任何新发症状,如眼睛发黄、腹痛/不适、恶心/呕吐、瘙痒或黑色尿。此外,每4~6周监测1次血清肝脏生化指标具有合理性,尤其在潜在肝毒性药物启用头6个月期间(有条件推荐,极低水平证据)。注释:HCV丙肝病毒;HEV戊肝病毒;CMV巨细胞病毒;EBV EB病毒;HSV单纯疱疹病毒;ALT丙氨酸氨基转移酶;ULN正常值上限;ALF急性肝功能衰竭;NACN-乙酰半胱氨酸;HDS中草药和膳食补充剂;CLD慢性肝病。
丙肝病毒(HCV)在全球范围内感染超过1.85亿人。百分之二十的HCV慢性感染患者进展为肝硬化。在美国,大约有300到400万HCV感染者,并伴有慢性肝脏疾病。HCV感染者的检出率只有不到一半。我国约有1000万慢性丙肝病毒感染者,被发现而治疗约200万患者。因种种原因还有未发现或未治疗丙肝人病情在进一步进展。其实大多数丙肝病毒是可以清除的,病是可以治好的。HCV基因型1感染患者应接受sofosbuvir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗,因为治疗时间短、SVR率高(89%-90%)。Simeprevir +聚乙二醇干扰素+利巴韦林是HCV基因型1感染患者的替代治疗(SVR,79%-86%)。HCV基因型2和3的患者,占美国HCV感染的20%29%,应接受sofosbuvir+利巴韦林单一治疗(基因型2的SVR,治疗时间12周:82%-93%; 基因型3的SVR,治疗时间24周:80%-95%)。我们应根据病人情况作个体化治疗。
干扰素临床应用现状 全球病毒性肝炎感染人数是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)人数的10倍以上,并且每年有超过100万人死于病毒性肝炎相关疾病。2006年,中国15~59岁人群的乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率已下降至8.57%,但据此估算,中国仍有慢性乙型肝炎(CHB)患者近3000万。 干扰素(IFN)于1992年被批准用于CHB治疗,聚乙二醇干扰素(PegIFN)则于2005年获批。2010中国乙肝指南以及美国肝病研究学会(AASLD)、亚太肝脏研究学会(APASL)、欧洲肝脏研究学会(EASL)和英国国立健康与临床优化研究所(NICE)指南均推荐初治患者应用IFN/PegIFN。 另外,我国丙型肝炎报告的发病率呈逐年上升趋势,在2012年已接近16/10万人。 PegIFN+利巴韦林联合直接抗病毒药物治疗方案在丙型肝炎患者可实现59%~75%的持续病毒学应答(SVR)率。 干扰素常见不良反应 IFN的常见不良反应(>5%)包括注射部位炎症、疲乏、头痛、寒战、发热、体重减轻、头晕、肌痛、恶心、腹泻、中性粒细胞减少、贫血和抑郁等。 中性粒细胞减少和贫血在IFN治疗之初即可出现,流感样症状在治疗1周后逐渐减轻,抑郁症状则在治疗4周后出现并逐渐加重。中国一项回顾性研究对592例在接受IFNα治疗前甲状腺功能正常的慢性丙型肝炎(CHC)患者进行观察,结果显示IFNα治疗期间甲状腺功能异常(TD)发生率达11.5%,但大部分为亚临床表现,仅极少数需要接受持续性药物治疗;女性和治疗前甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性为发生TD的危险因素。 少见和严重不良反应 IFN少见和严重不良反应()包括自杀企图、严重抑郁、精神病、攻击行为、心肌梗死、心绞痛、心包积液和视网膜缺血等。现就国外报道的一些IFN少见和严重不良反应的文献进行回顾。 粒细胞缺乏国外个案报道显示,1例接受PegIFNα治疗的19岁男性患者在6个月后出现发热、咽喉疼痛和全身不适,全血细胞计数显示,完全性粒细胞缺乏,并且血涂片中无法检出中性粒细胞;停用抗病毒治疗并给予经验性广谱抗生素和泼尼松龙治疗后,患者中性粒细胞计数完全恢复正常。 结节病结节病为干扰素治疗的罕见副作用。皮肤受累可单独发生,也可与系统性受累同时出现;在三分之一的患者中皮肤受累可为唯一临床表现。干扰素诱导的结节病呈良性病程;在大多数患者中停药或减量后可随之出现临床缓解,减量或停药的决定应基于治疗和症状严重程度的获益平衡而做出。 眼部不良反应在1例人免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)共同感染的患者中,IFNα-2a联合利巴韦林治疗2周后出现眼外直肌麻痹并且无其他神经系统症状,停药后症状完全缓解,未遗留任何眼科后遗症。 此外,干扰素引发网状青斑、广泛银屑病、短暂性视力丧失、间质性肺炎、急性胰腺炎、肾血栓性微血管病、脑白质病、周围神经病的案例亦见诸于文献报道。 治疗 贫血对于Peg IFNα联合利巴韦林治疗所致的贫血,首先可将利巴韦林减量200mg或400mg,如果需要则可将利巴韦林再减量200mg;当血红蛋白水平低于85g/L时需要停用利巴韦林。 在出现中性粒细胞减少和血小板减少的情况下,当中性粒细胞绝对计数(ANC)×109/L、血小板×109/L时应将PegIFN减量;ANC×109/L、血小板9/L时应将其停药。 甲状腺功能减退对于症状性甲状腺功能减退,大部分专家建议在按需应用替代治疗的基础上继续应用Peg IFN和利巴韦林;对于症状性甲状腺功能亢进,则应停用上述药物并接受专科治疗。 抑郁在Peg IFNα和利巴韦林联合治疗的患者中,抑郁的发病率为20%~60%。 对于出现轻度抑郁者,应定期监测症状并应用抗抑郁药物,通常不需要停用PegIFN;中度抑郁需要在上述治疗基础上将PegIFN减量50%;重度抑郁则需要停用PegIFN和利巴韦林治疗。 既往即有抑郁和(或)焦虑症状、既往治疗期间抑郁、利巴韦林诱发贫血、长期治疗、缺乏社会支持、甲状腺功能异常、HIV共同感染和脑损伤等因素均可促成抑郁出现。 对于出现抑郁症的患者,可采用选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和文法拉辛等治疗。必要时请神经或精神专科医生会诊以指导治疗。作者 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东中国医学论坛报
目前,已有五种核苷(酸)类药物[NA,拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、替诺福韦(TDF)]被批准用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗,有关其在CHB治疗过程中的疗效及耐药问题已有较多的临床研究。对于药物的安全性问题,随着患者治疗时间的延长,也越来越受到临床医生的重视。 NA长期治疗的4类安全性问题 CHB抗病毒治疗的疗效、耐药风险、患者依从性及安全性是CHB患者长期管理的4个关键因素,其中安全性是需要特别关注的问题:①所有NA一般具良好耐受性,但长期治疗的安全性仍有待证实;②治疗前,须衡量不良事件风险与治疗效益;③治疗中的药物安全性问题与患者人群特征和药物不良反应密切相关。 长期治疗须考虑的影响因素在CHB的抗病毒治疗中,存在相关的因素会影响治疗选择、疗效及安全性等,如患者因素――包括年龄、性别、种族、是否有吸烟饮酒的生活习惯、是否怀孕、用药的依从性及是否联合用药等;疾病因素――包括是否存在重叠感染、严重的肝脏疾病、心血管疾病风险及其他伴发疾病等。因此,CHB长期治疗需要考虑多种影响因素。 NA常见不良事件目前,NA常见不良事件包括晕眩、胃肠道症状、头痛及不适感等,此外还有皮疹、血清肌酸激酶(CK)上升、肌酐清除率(CrCl)异常、淀粉酶及脂肪酶上升等。 总体来讲,患者对于NA具良好耐受性,治疗中断率较低,但每种药物的安全性数据不同(如在肾功能不全、肌肉病变、肌肉痛等方面)。在临床实践中,医生需要结合病例分析。 长期治疗须关注的患者整体健康状况CHB患者要想实现长期治疗就必须重视患者的整体健康状况,否则患者可能因治疗中的不耐受而不得不中断治疗,甚至出现更加严重的健康损伤。 在CHB患者长期治疗中,应特别关注患者肾脏、心脏及骨骼等重要器官的健康状况:CHB感染与骨密度下降密切相关,骨质疏松是CHB肝硬化患者的常见症状;在亚裔美国人群中,CHB感染与2型糖尿病的发生密切相关,在2型糖尿病患者中,CHB感染增加患者肾脏终末期疾病风险;慢性病毒性疾病,如CHB可导致肾脏损伤和肾功能障碍;具有肾毒性的药物可能增加CHB患者肾损伤风险。NA的线粒体毒性所有NA说明书中均有关于线粒体毒性的黑框警告。NA所致的线粒体毒性相关临床表现包括乳酸酸中毒、脂肪再分配、肝性脂肪变性、急性胰腺炎、肾近曲小管紊乱、肌病、周围神经病变、血液系统疾病及心肌病等。 NA长期治疗前,须警惕患者肾损伤风险 核苷类似物的分子结构是由戊糖和碱基构成,核苷酸类似物的分子结构是由戊糖、碱基和磷酸构成。目前,有5种核苷和核苷酸类药物被批准用于CHB的治疗,其中LAM、LDT和ETV属于核苷类药物,ADV和TDF属于核苷酸类药物。 药物分子结构的不同,导致分子量大小不同,进而导致肾脏对药物清除率不同,随着分子量增大,药物在肾脏滤过速度下降。NA在肾脏排泄方式包括肾小球滤过和肾小管分泌。其经肾小管分泌,核苷酸类药物转出肾近曲小管的多药耐药相关转运蛋白-4(MRP-4)如果受到抑制,会导致药物在肾小管细胞聚集,从而导致肾小管损伤,其机制与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性和转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降、在肾小管细胞聚集升高有关。 在CHB长期治疗中,NA会对肾功能产生一定的影响,尤其是核苷酸类药物,经肾排泄过程中,肾近曲小管的药物浓度相对较高,更易导致肾功能紊乱和肾损伤。 为避免此类不良事件的发生,应注意识别潜在的肾毒性风险因素,如糖尿病、动脉粥样硬化和老年患者。对治疗中出现肾功能不全的患者,应调整药物剂量和给药时间间隔。 NA长期治疗,应关注骨代谢指标变化 2009年,瑞(Re)等报道了一项人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中病毒性肝炎与骨代谢关系的调查研究,共纳入HIV感染者1237例,其中625例合并病毒性肝炎,多元回归分析显示,剔除混杂因素后,HIV感染者中病毒性肝炎是女性患者发生骨密度下降的高危因素。希夫科(Schiefke)等发现乙型或丙型肝炎患者存在骨代谢改变,超过50%的患者有骨质疏松。骨质疏松在肝炎后肝硬化患者中更常见。 近年随着CHB抗病毒治疗的持续进展,患者的骨代谢问题也日益受到关注。范可尼综合征(Fanconi syndrome)是由遗传性或获得性近端肾小管功能异常引起的一组症候群,肾近曲小管对磷酸盐、镁、钾、钠、葡萄糖、氨基酸、尿酸和碳酸氢盐的重吸收障碍,导致这些物质经尿排出,临床表现包括高磷酸盐尿、骨疾病、蛋白尿、氨基酸尿和酸中毒。 近年报道显示有病例在NA治疗过程中出现骨密度下降及范可尼综合征。是否须将骨代谢指标纳入CHB治疗监测或进行相关处理,有待关注。 NA治疗的其他安全性问题 乳酸酸中毒有研究表明,NA治疗过程中的乳酸酸中毒与肝病严重程度相关,但在失代偿CHB治疗过程中,乳酸酸中毒的发生与抗病毒治疗无关。美国肝病研究学会指南推荐:即将发生或伴有明显的肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF进行治疗(ⅠA),核苷类药物初治患者也可使用LDT、LAM或ADV治疗(ⅠB),治疗时须监测肾功能及乳酸酸中毒,尤其是终末期肝病模型(MELD)评分>20分的患者(ⅢA)。 肌酸激酶升高CK在三磷酸腺苷(ATP)参与下催化肌酸磷酸化,生成ATP(供给肌肉能量的来源)和磷酸肌酸;CK分布于骨骼肌、心肌、脑、甲状腺、肺组织、胃肠平滑肌中,以骨骼肌含量最高,其次为心肌,再其次为脑和胃肠平滑肌。因此血清CK升高一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或组织细胞破坏。 有研究报道,部分NA治疗患者中有CK升高。肌病定义为持续的原因未明的肌肉疼痛和(或)肌无力伴随CK值升高,任何出现弥漫肌肉疼痛、肌肉触痛或肌肉无力的患者均应考虑发生肌病可能。如果怀疑发生肌病,应该暂停相关药物治疗,而如果诊断为肌病,则应停止相关药物治疗。 疗效、耐药及安全性是实现核苷(酸)类药物治疗CHB长期目标的三个关键因素,临床医生选择CHB抗病毒治疗方案时应综合考虑上述因素。核苷(酸)类药物抗病毒治疗可对肾功能产生一定影响,可能是骨密度下降的独立影响因素之一;CHB抗病毒治疗过程中发生的乳酸酸中毒与肝病的严重程度相关,严重肝病患者使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗时需关注发生乳酸酸中毒的潜在风险。 ■小结 我国慢性乙型肝炎防治指南建议,治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸中毒等,应及时停药或改用其他药物,并积极给予相应治疗。中国医学论坛报 作者 重庆医科大学附属第二医院 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 任红